暴饮暴食是导致肥胖、2型糖尿病、心血管疾病以及某些癌症的主要原因（1）。在许多社会环境中，随手可得且价格低廉的食物助长了过度饮食，而食物的感官特性同样会影响食物的摄入量与种类。感官特异性饱腹感（即吃饱的感觉）指的是，当食用某种食物时，相较于未食用的、具有不同感官特性的其他食物，该食物的愉悦感会逐渐降低。例如，饭后会想吃甜食（2）。然而，目前对于介导这种对甜食偏好的神经机制，我们的了解并不全面。在本期杂志第750页，米内尔等人（3）报告了一种神经回路，该回路可调节小鼠（小家鼠）在进食标准餐后对甜食的偏好。这条神经回路由从下丘脑投射到丘脑室旁核的神经元构成，丘脑室旁核这一区域与感知愉悦感和驱动动机性行为相关。这项研究进一步加深了我们对饱腹感状态下仍想吃甜食这一驱动力的理解。

 发出甜食偏好信号

表达阿黑皮素原（POMC）的神经元在饱腹状态下被激活，并从下丘脑弓状核（ARC）投射到下丘脑室旁核（PVH）和丘脑室旁核（PVT）。在小鼠的下丘脑室旁核中，这些神经元释放α - 促黑素细胞激素（α - MSH），该激素与黑皮质素4受体（MC4R）结合，从而减少饥饿感并增加饱腹感。投射到丘脑室旁核的表达POMC的神经元释放β - 内啡肽，其与μ型阿片受体结合，引发对糖分的渴望。

进食行为会受到外部环境线索（食物的外观、气味及可获取性）以及内部驱动力（如饥饿感和饱腹感）的影响而发生改变（4）。这些内外部线索由高度保守的神经回路进行检测与整合，其功能在于抵御饥饿，并使机体在生长和繁殖过程中适应不断变化的能量需求。食物还具有奖赏属性，从而促使人们进食。对甜食的渴望是一种在多种哺乳动物中都很明显的先天行为；甚至新生婴儿也会摄入更多甜度更高的溶液（5）。在非人类物种中，天然存在的植物糖类（如葡萄糖、蔗糖、果糖和麦芽糖）以及牛奶中的乳糖，会引发甜味的感官体验。

目前，我们对支撑这些高度保守进食行为的分子机制，有了更为全面的认识。下丘脑是大脑皮层下的一个深部区域，其周围的血脑屏障相对薄弱，下丘脑内的神经回路会对血液中循环的激素和营养物质的变化做出反应。其中一条关键回路涉及下丘脑中弓状核的神经元，这些神经元对瘦素这种激素做出反应，瘦素由脂肪组织释放，可向大脑传递营养物质的可利用情况。这些神经元表达阿黑皮素原（POMC），并与下丘脑室旁核中表达黑皮质素4受体（MC4R）的神经元相连。在进食状态下，瘦素会刺激POMC的表达，POMC会被加工成较小的肽段，包括α - 促黑素细胞激素（α - MSH）和β - 内啡肽。α - MSH与MC4R结合，会导致饥饿感降低、饱腹感增强以及食物摄入量减少。相反，β - 内啡肽会激活边缘核及其他脑区中的δ型和μ型阿片受体，赋予食物愉悦感，同时也会影响对食物的动机特性，即“想要”获取食物的欲望（6）。

米内尔等人研究了β - 内啡肽在小鼠饱腹感反应中的作用。他们发现，表达β - 内啡肽且表达POMC的神经元会投射到丘脑室旁核（PVT）（见图）。对这些神经元进行光遗传学刺激，可诱发丘脑室旁核中β - 内啡肽的释放。为了解该神经回路在饱腹状态下对甜食的偏好中是否起作用，研究人员让小鼠在进食90分钟后，选择高糖饮食或标准饲料（含糖量相对较低）。在对照条件下，提供高糖饮食的小鼠比提供标准饲料的小鼠进食量更多。然而，对丘脑室旁核中POMC神经元末梢进行光遗传学抑制，会减少小鼠对高糖饮食的摄入量，这表明这种行为反应是由POMC - PVT神经回路介导的。

米内尔等人认为，降低对甜食偏好的疗法可能对治疗肥胖症有效。然而，必须考虑到，与食物相关的愉悦感与情绪密切相关。快感缺失（体验愉悦的能力降低）是抑郁症的主要症状之一，蔗糖偏好测试可用于衡量小鼠和人类的快感缺失、抑郁行为以及对抗抑郁治疗的反应。抗肥胖药物利莫那班（一种针对奖赏相关神经回路的大麻素1受体拮抗剂）的临床试验显示，该药物能显著减轻体重。然而，一旦该药物获批并用于治疗大量肥胖患者，严重抑郁和自杀意念的风险就显现出来，最终导致其退出临床使用。这些研究结果表明，尽管抑制蔗糖偏好的药物可能会减少食物总摄入量，但从食物中感知一定愉悦感的能力对健康至关重要。

在人类中，甜食通常脂肪含量也很高，这一现象使得理解食物偏好变得更为复杂。在小鼠中，黑皮质素信号的基因破坏和药物抑制，以及人类的MC4R缺陷，都与对高蔗糖溶液（小鼠）和食物（人类）的欲望及摄入量降低相关，但对高脂肪饮食的偏好会增加（7, 8）。对高脂肪食物的偏好，可能部分由杏仁核中表达MC4R的神经元介导，因为抑制小鼠这一脑区中的MC4R会增加其对脂肪的摄入量。杏仁核中央核的神经元投射到臂旁核，臂旁核会对味觉和内脏信号做出反应，并与蔗糖偏好有关（9）。综合这些研究结果以及米内尔等人的数据表明，黑皮质素和阿片受体介导的信号之间的相互作用，在食物偏好中起着关键作用。

为了理解过度饮食（肥胖和代谢疾病的主要成因）的驱动因素，我们需要全面了解介导对膳食脂肪、蔗糖及其他营养物质偏好的神经机制。还需要进一步研究，以评估甜味、糖类或甜味剂的类型对喜好、欲望、觅食及消费的相对影响，尤其是在与脂肪结合的情况下。了解单次进食后以及反复食用特定食物（习惯化）后，神经回路如何受到食物摄入的影响，同样也很重要。最终，旨在改善食物质量并应对其对健康不利影响的政策，应该基于对塑造甜食偏好、糖类摄入和进食行为的强大生物学驱动力的认识。